Tratamientos sin patente para COVID-19: el caso de la ozonoterapia

La Agencia del Medicamento europea acaba de aprobar un nuevo antiviral para tratamiento temprano de COVID-19 (Paxlovid, de Pfizer), que ha mostrado buenos resultados en dos ensayos clínicos con un total de 1500 pacientes. Como este, muchos otros tratamientos aún aguardan una posible autorización en Europa, algunos de ellos tras mostrar buenos resultados en decenas de estudios que agrupan miles de pacientes, pero sin ser patentables ni contar con el auspicio de una gran farmacéutica. Otros, tras observar buenos resultados en los primeros estudios, aún tratan de finalizar ensayos clínicos más grandes, con grandes trabas provenientes desde el ámbito mediático. Es el caso de la ozonoterapia, para la que hay 9 estudios en marcha para COVID-19 en distintos estadios de desarrollo. Sin embargo, desde que el pasado agosto fuera tratado un paciente intubado por orden judicial en el Hospital de la Plana en Castellón, se sucedieron una serie de reacciones y manifiestos por parte de diversos colectivos profesionales y asociaciones, que se mostraron en contra de una hipotética injerencia judicial en asuntos médicos. Para ello adujeron que la ozonoterapia no cuenta con “evidencia científica”, e incluso que se trata de una “pseudoterapia”, pese a no aparecer en la lista de pseudoterapias del Ministerio de Sanidad, y pese al hecho de que el paciente se recuperó tras el tratamiento. Ante esta situación, hemos revisado la literatura científica sobre la ozonoterapia, que es la que permite dirimir su grado de “evidencia científica” o su posible consideración como “pseudoterapia”.

Sobre la eficacia y seguridad de la ozonoterapia para diversas patologías

En primer lugar, hemos observado que existe una notable evidencia publicada sobre la eficacia y seguridad de la ozonoterapia para diversas patologías, especialmente las hernias lumbares y la artritis de rodilla. Nótese que una simple búsqueda en PubMed con las palabras “ozone therapy” da como resultado 3966 artículos indexados en esta plataforma, que realiza un filtro para evitar revistas médicas fraudulentas o depredadoras. Esta cifra muy notable, especialmente para tratarse de una molécula no patentable y que, por tanto, no es especialmente atractiva para la investigación por parte de empresas farmacéuticas.

Sería imposible resumir aquí todos los ensayos clínicos relevantes en que se estudian la seguridad y eficacia del ozono. Nosotros nos limitamos a mencionar uno de los metaanálisis publicados al respecto. Los metaanálisis son estudios que aglutinan y analizan los datos de los ensayos más relevantes, y sus resultados son considerados más sólidos que los de cualquier otro estudio por sí solo. Y son, por supuesto, mucho más relevantes que cualquier comunicado de un colegio o asociación profesional, los cuales no están sometidos a un proceso de revisión por pares, carecen de autoría clara y no especifican sus conflictos de interés, reglas básicas de cualquier estudio de revisión serio.

Este metaanálisis, publicado en JVIR, una revista de alto impacto (Q1), incluye 12 estudios con una muestra total de 8000 pacientes con hernias discales, concluyendo que “el tratamiento con ozono y oxígeno es un tratamiento efectivo y extremadamente seguro”. Añade, además, que “la mejora estimada en dolor y funcionalidad es impresionante” dado el hecho de que el tratamiento resulta efectivo en una muestra tan amplia y diversa que incluye pacientes entre los 13 y los 94 años de edad con todo tipo de hernias de disco. El resto de metaanálisis localizados para el uso del ozono en hernias discales y artritis de rodilla ofrecen resultados que apuntan, igualmente, a una evidencia entre moderada y fuerte de seguridad y eficacia. Ninguno de ellos afirma que la terapia carezca de “aval científico” o algo similar.

Muchos de los estudios sobre ozonoterapia están publicados, además, en revistas de alto impacto como como PloS One, Pain Physician o JVIR, todas en el cuartil superior de su disciplina. No entendemos, por tanto, cómo la Asociación para Proteger al Enfermo de las Terapias Pseudocientíficas puede manifestar que los estudios con ozono son “de bajo impacto”, algo que puede refutarse con un simple click en el nivel de impacto de las revistas mencionadas. De la misma manera, también es incomprensible que esta asociación diga que todos los estudios con ozono son de “baja calidad, con poco número de pacientes y sin significancia estadística”, algo directamente falso.

Descalificar a la ligera a toda una línea de investigación bajo el concepto “pseudoterapia”, sin revisar y entrar concienzudamente en debate con los estudios publicados al respecto, es una irresponsabilidad que puede condenar a infinidad de pacientes presentes y futuros. Por no hablar del hecho de que se está acusando de fraudulenta la labor de miles de médicos e investigadores que están tras los artículos publicados, lo cual podría ser considerado calumnia.

Los doctores Alberto Hernández (Ibiza), Adriana Schwartz (Madrid), Juan Carlos Pérez (Pontevedra), Gloria Rovira (Barcelona), Javier Hidalgo (Murcia) y José Baeza (Valencia) reportan ausencia de efectos secundarios y acción curativa notable en diversas patologías, por lo que, cada uno en su campo, usan esta técnica con regularidad. Obviamente, el testimonio de cada uno de estos colegas NO constituye evidencia científica. Pero el conjunto de todos los testimonios constituyen, en nuestra opinión, indicio razonable que justifica hacer estudios piloto, que si dan resultados positivos serían seguidos de ensayos clínicos sistematizados.

Sobre la posible eficacia de la ozonoterapia para en el tratamiento de la Covid19

Una vez abordada la cuestión de si el ozono es o no una pseudoterapia, cabe preguntarse si tiene potencial para el tratamiento de COVID-19, en base al posible efecto antinflamatorio y oxigenador de tejidos por el que apuestan los investigadores expertos en su uso. En este sentido la bibliografía es más modesta, como es obvio al tratarse de una enfermedad mucho más reciente que la hernia discal o el pie diabético. La escasez de estudios sobre un tratamiento seguro y con indicios razonables de eficacia debe animar a que se siga investigando hasta que pueda saberse si funciona o no. Recordemos que confundir escasez de evidencia con nula evidencia es un grave error epistemológico.

A continuación, siguen 17 publicaciones dedicadas al posible efecto terapéutico de la ozonoterapia frente a la COVID-19, que coinciden en no haber encontrado efectos secundarios de esta técnica y en encontrar efectos positivos, clínicos y/o analíticos y/o de imagen, de diversa intensidad y significación estadística. Ofrecen resultados modestos, pero de ellos se deduce, en nuestra opinión, que esta técnica no tiene efectos secundarios y sí tiene efectos beneficiosos, más o menos acusados, cuya verdadera magnitud se debe estudiar con carácter urgente con ensayos clínicos sistematizados. 

1. Shah et al. (2021). Safety and efficacy of ozone therapy in mild to moderate COVID-19 patients: A phase 1/11 randomized control trial (SEOT study). Int Immunopharmacol 91:107301 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33421928/

Ensayo clínico aleatorizado con 60 pc COVID o controles, con resultados completos publicados en revista Q1 en farmacología.

“El grupo OZ ha mostrado una mejora clínicamente significativa en los valores medios de todos los parámetros probados en comparación con el grupo ST. Sin embargo, solo se observó significación estadística en la reacción negativa de RT-PCR (P = 0,01), los cambios en los síntomas clínicos (P <0,05) y la necesidad de cuidados intensivos (P <0,05). No se informaron eventos adversos en el grupo OZ, en comparación con 2 muertes informadas en el grupo ST”.

• Hernández A, et al. (2021) Ozone therapy for patients with COVID-19 pneumonia: Preliminary report of a prospective case-control study. Int Immunopharmacol 2021 Jan;90:107261. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33310665/.

Ensayo clínico con 18 pacientes COVID o controles, resultados preliminares publicados en revista Q1 de farmacología. El estudio completo está disponible en preprint aquí: https://doi.org/10.1101/2020.06.03.20117994

“La autohemoterapia ozonizada se asoció con un tiempo más corto hasta la mejoría clínica (mediana [IQR]), 7 días [6-10] frente a 28 días [8-31], p = 0,04) y mejores resultados a los 14 días (88,8% frente a 33,3 %, p = 0,01). En los análisis ajustados al riesgo, la autohemoterapia ozonizada se asoció con un tiempo medio más corto hasta la mejoría clínica (−11,3 días, p = 0,04, IC del 95%: –22,25 a −0,42) ”.

• Tascini C et al.(2021) Blood ozonization in patients with mild to moderate COVID-19 pneumonia: a single center experience.Intern Emerg Med 16(3):669-675. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33131033/

Estudio con 60 pacientes COVID o controles, con resultados completos publicados en revista Q1 de medicina de emergencia y Q2 de medicina interna. 

“Se observó una disminución de los fenotipos clínicos SIMEU (2,70 ± 0,67 frente a 2,35 ± 0,88, p = 0,002) en todos los pacientes durante la hospitalización, pero esta mejoría clínica fue estadísticamente significativa solo en los pacientes tratados con O3 (2,87 ± 0,78 frente a 2,27 ± 0,83 , p <0,001), a diferencia del grupo control (2,53 ± 0,51 vs 2,43 ± 0,93, p = 0,522). No se observaron eventos adversos asociados con la aplicación de mezcla gaseosa O2 / O3”.

• Franzini M et al. (2020) Oxygen-ozone (O2-O3) immunoceutical therapy for patients with COVID-19. Preliminary evidence reported.  Int Immunopharmacol 88:106879 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32795898/

Ensayo clínico con 50 pacientes COVID o controles, con resultados preliminares publicados en revista Q1 en farmacología.

“Después del tratamiento con O2-O3, se produjo una mejora significativa en los índices de inflamación y oxigenación rápidamente y dentro de los primeros 9 días después del tratamiento, a pesar de los 14-20 días esperados. Se observó una reducción significativa de los marcadores inflamatorios y tromboembólicos (PCR, IL-6, dímero D). Además, se informó una mejoría en los principales índices respiratorios, como los marcadores respiratorios y de intercambio gaseoso (SatO2%, relación PaO2 / FiO2)”.

• Aramio F, et al. (2021) Ozone as adjuvant support in the treatment of COVID‐19:  A preliminary report of probiozovid trial. J Med Virol 93(4):2210-2220. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33111980/

Ensayo clínico con 85 pacientes COVID o controles, con resultados preliminares publicados en revista Q2 en enfermedades infecciosas. 

“La ozonoterapia incidió en la necesidad de soporte ventilatorio, aunque no alcanzó significación estadística. Finalmente, no se informaron eventos adversos relacionados con el uso de ozono-autohemoterapia. Los resultados preliminares, aunque no mostraron beneficios estadísticamente significativos del ozono sobre COVID-19, no reportaron toxicidad alguna”.

• Fernández-Cuadros ME et al. (2021) Compassionate Use of Rectal Ozone (O3) in Severe COVID-19 Pneumonia: a Case-Control Study.  Comprehensive Clinical Medicine 3:1185–1199. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33778374/

Estudio caso-control con 14 pacientes COVID o controles, con resultados publicados en revista indexada emergente.

“Los pacientes del grupo de ozono mejoraron la saturación de O2 y disminuyeron el suministro de O2. El SOC mantuvo la saturación de O2 y requirió más suministro de O2. El recuento de linfocitos mejoró solo en el grupo de ozono y con diferencia estadística (p <0,05). Los biomarcadores de inflamación (fibrinógeno, dímero D, urea, LDH, PCR e IL-6) disminuyeron en ambos grupos, pero solo significativamente a favor del grupo de ozono (p <0,05). La ferritina mostró una disminución significativa en el grupo de ozono pero un aumento en el grupo de SOC. La neumonitis radiológica disminuyó en ambos grupos, pero la disminución solo fue significativa en el grupo de ozono (p <0,0001). La mortalidad y la duración de la estancia, aunque no significativas, fueron inferiores en el grupo de ozono”.

• Schwartz A, Martínez-Sánchez G, et al.(2021)Complementary application of the ozonized saline solution in mild and severe patients with pneumonia COVID-19: A non-randomized pilot study.J Pharm Pharmacogn Res 9(2): 127 https://jppres.com/jppres/ozone-in-covid-19/

Estudio piloto no aleatorizado con 25 pacientes COVID o controles, con resultados publicados en revista desconocida. 

“Los pacientes con COVID-19 con síntomas leves a graves que recibieron O3SS intravenoso como tratamiento complementario no experimentaron efectos secundarios. Los principales resultados del tratamiento con O3SS fueron una tendencia a mejorar los síntomas clínicos sin efectos secundarios. Las primeras evidencias de eficacia demostraron mejoras en síntomas como disnea, debilidad y reducción de la temperatura corporal y correspondieron a mejoras en los resultados de laboratorio, incluidos el dímero D, el fibrinógeno, la lactato deshidrogenasa y la proteína C reactiva”.

• Izadi M, et al. (2021) Ozone therapy for the treatment of COVID-19 pneumonia: A scoping review. Int Immunopharmacol 92:107307. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33476982/

Artículo de revisión sobre los ensayos publicados hasta diciembre de 2020 y mecanismos de acción, publicado en revista Q1 de farmacología.

"Se recomienda la ozonoterapia para contrarrestar los efectos disruptivos del COVID-19 grave en los tejidos pulmonares, especialmente si se administra en las primeras etapas de la enfermedad, evitando así la progresión al SDRA".

• Sozio E, et al. (2021) Coronavirus-19 mild to moderate pneumonia Management with blood Ozonization in patients with Respiratory failure (CORMOR) multicentric prospective randomized clinical trial. Int Immunopharmacol 98:107874 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567576921005105?via%3Dihub

1. Gil del Valle L et al. (2021) Adverse reaction and biosafety of ozone in COVID-19. Journal of Pharmacy & Pharmacognosy Research 9(4):465-473. https://jppres.com/jppres/

1. Fernández-Cuadros ME(2020) Effect of Rectal Ozone (O3) in Severe COVID-19 Pneumonia: Preliminary Results.SN Compr. Clin. Med 2:1328–1336. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32838181/

1. Peña-Lora DY et al. (2020) Uso de ozonoterapia rectal en paciente anciana con neumonía grave por COVID-19.Rev Esp Geriatr Gerontol 6(55):362-364. https://doi.org/10.1016/j.regg.2020.07.005

1. Zheng Z, Dong M, Hu K. (2020) A preliminary evaluation on the efficacy of ozone therapy in treatment of COVID‐19 . J Med Virol, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32437014/

1. Wu J, et al. (2020) Recovery of One ICU-Acquired COVID-19 Patient via Ozonated Autohemotherapy.  Innovation (NY) 1(3):100060 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33169118/

1. Hernández A, Papadakos PJ. (2020) Dos terapias conocidas podrían ser efectivas como adyuvantes en el paciente crítico infectado por  COVID-19. Rev Esp Anestesiol Reanim. 67(5):245-252. DOI: 10.1016/j.redar.2020.03.004

1. Martínez-Sánchez G., et al. (2020) Potential Cytoprotective Activity of Ozone Therapy in SARS-CoV-2/COVID-19.  Antioxidants (Basel) 9(5)389 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32384798/

1. Fernandez-Cuadros M, et al.(2020) Ozone (03) and SARS-CoV-2:Physiological Bases and Their Therapeutic Possibilities According to COVID-19 Evolutionary Stage.SN Compr Clin Med. Jul 7:1-9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32838159/

C -  Aclaraciones necesarias para evitar malentendidos

1. Los datos aquí mostrados, aunque intentan ser exhaustivos, no son una revisión sistemática del tema. Se pretende dar información veraz que consideramos útil. Siempre ampliable y mejorable por las aportaciones de otros profesionales que quieran hacerlo con honestidad. Toda la información rigurosa que nos llegue será incorporada en las siguientes versiones. Y cualquier duplicación, omisión o ­­error que pueda haber en la que aquí damos, serán corregidos tan pronto como nos lo hagan saber.

2. Debemos tener presente que en el avance de la medicina juegan papel importante tanto los Ensayos Clínicos controlados, aleatorizados y doble ciego, como estudios observacionales bien hechos, estudios piloto adecuadamente planteados e incluso “reportes sobre un caso” bien documentados. Cada tipo de información tiene el grado de validez correspondiente, ya muy consensuado por la comunidad científica. Tan erróneo metodológicamente es atribuir a un estudio un nivel de evidencia que no tiene, como negarle la que tiene.

3. Es obvio que distintos médicos pueden tener distintas opiniones. Lo cual no debe implicar descalificaciones ni enfrentamientos. Debemos esforzarnos en afrontar el debate entre compañeros con rigor, humildad, voluntad de escuchar al otro y dejando abierta la posibilidad de que al escucharle aprendamos algo nuevo. Eso es lo que esperan de nosotros los enfermos y la sociedad en general.

4. Toda sociedad organizada necesita dotarse de estructuras que ayuden a canalizar las diversas actividades del colectivo. Y en el ámbito de la sanidad necesitamos agencias reguladoras que ayuden al médico a acceder a la información científica, tan abundante y dispersa en nuestros días. Esas agencias son la referencia constante para todos nosotros. Pero eso no quiere decir que sean infalibles y haya que tributarles obediencia ciega. Como todo individuo o grupo humano, pueden cometer errores. Y cuando así ocurra no es justo proceder a su descalificación. El médico responsable puede aportar información que subsane cualquier posible fallo y ayude a mejorar la medicina.

5. La industria farmacéutica y la de aparatología médica juegan papel esencial en la medicina actual. Es lógico que en muchas de las polémicas en el mundo de la sanidad estén implicadas esas entidades científico-comerciales. Entendemos que ambos tipos empresas prestan un servicio valiosísimo en el diagnóstico y tratamiento. Pero, de nuevo, como cualquier otro colectivo, pueden cometer errores. Y cuando así ocurra entendemos que la función del médico es informar sobre esos posibles fallos y, si los hubiera, colaborar a subsanarlos. Las críticas constructivas, con el debido respeto entre quienes tenemos un objetivo común, colaboran a mejorar la sanidad. 

Nota: Ninguno de los abajo firmantes tenemos conflicto de interés alguno por estar vinculados a la aplicación o venta del ozono.

Firmas:

Dr. Luis Prieto Valiente. Doctor en medicina (bioestadística), postdoc en la Universidad de Oxford. Catedrático de bioestadística y metodología de la investigación. Antes en la Universidad Complutense de Madrid y actualmente en la UCAM. Es fundador del primer Servicio de Bioestadística Médica de un hospital español y cuenta con más de 200 aportaciones científicas en revistas y congresos médicos.

Manuel Calleja Hernández. Licenciado en Medicina por la U. Complutense de Madrid, MIR por la U. Autónoma de Madrid. Fellow en European Board of Cardiothoratic Surgery (EBCTS). Fue el especialista en Cirugía Cardiovascular más joven con plaza en propiedad dentro de la sanidad pública española, con formación en hospitales de EEUU e Inglaterra. Exjefe de servicio en tres hospitales públicos españoles y autor de más de 30 artículos en revistas científicas, 200 aportaciones a congresos médicos y cinco libros como coautor.

Domingo Ortega Alcalde. Licenciado en medicina por la Universidad de Barcelona. Especialista en Medicina Nuclear. Exjefe del servicio de Medicina Nuclear del Hospital Vall d’Hebrón de Barcelona. Vocal y secretario durante más de quince años de la Comisión Deontológica del Colegio de Médicos de Barcelona.

Vicente Navarro López. Doctor en Medicina y Premio Extraordinario de Doctorado por la Universidad Miguel Hernández de Elche. Profesor Asociado y director de la Cátedra de Microbiota Humana así como Investigador Principal del grupo Mibiopath en la Universidad Católica San Antonio de Murcia (UCAM). Miembro del comité científico de la Revista Española de Quimioterapia y de la revista Microorganisms. Autor de más de 100 libros, capítulos y publicaciones científicas en el campo de las enfermedades infecciosas y microbiota.

Juan José Bestard Perelló. Abogado especialista en derecho sanitario. Médico especialista en medicina preventiva y salud pública (vía MIR). MBA, MPH, formado en economía de la salud en Johns Hopkins U. Trabaja en la sanidad pública y ejerce la abogacía. Es Copresidente de la sección de derecho sanitario del ICAM. Con un amplio currículum en gestión sanitaria. Autor de varios libros.

Blas García Medina: Doctor en Medicina. Docente invitado desde hace 25 años en el Departamento de Cirugía y sus Especialidades de la Universidad de Granada. Jefe del Servicio de Cirugía Maxilofacial (por oposición) en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves desde el año 2007 al 2018.

David Prieto Merino. Doctor en Ciencias Sociosanitarias por la Universidad de Alcalá, dónde fue profesor asociado de bioestadística durante diez años. Actualmente es profesor titular de bioestadística y epidemiologia en la London School of Hygiene & Tropical Medicine y director de la Cátedra Internacional de Análisis Estadístico y Big Data de la Universidad Católica de Murcia. Es también profesor honorario del Institute of Health Informatics del University College London y fue editor asociado del International Journal of Epidemiology.

Carlos Álvarez Leiva. Doctor en Medicina, médico especialista en medicina intensiva. Fundador y director del Grupo SAMU, primer servicio de emergencias con UVI-móvil en España. Experto internacional en Gestión de Crisis. Promotor del European Council of Dissaster Medicine. 

Eduardo Valencia Laseca. Exjefe de Servicio de Cirugía Oral Maxilofacial en el Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada. Expresidente de la Sociedad Nacional de Cirujanos de Cabeza y Cuello. Expresidente de la Sociedad Nacional de Cirujanos Estéticos.

Juan Alguersuari Bes. Médico, presidente de la Red Asistencial Juaneda, principal red hospitalaria privada de Baleares, con 5 hospitales, 30 centros de salud y 1500 empleados a su cargo.